Werewolves dimulai dengan pergerakan warga kota untuk mengamankan diri jelang bulan purnama. Lucy (Ilfenesh Hadera) dan Emma (Kamdynn Gary) menutup rumah mereka dengan papan-papan kayu hingga batu-bata.
Paman Emma, Wesley (Frank Grillo), hari itu bertugas menjaga lanboratorium berisi ilmuwan dan tenaga medis yang meneliti vaksin untuk memulihkan manusia yang bermetamorfosis menjadi serigala. Empat warga bersedia jadi relawan untuk diuji coba.
Salah satunya, Miles Chen (James Kyson) yang menjalin cinta dengan dr. Amy Chen (Katrina Law). Empat relawan dikerangkeng di bawah kanopi. Saat bulan purnama bersinar, kanopi dibuka. Mereka terpapar. Nahas, keempatnya jadi serigala lalu mengamuk.
Laboratorium diobrak-abrik sementara warga kota panik karena sejumlah manusia serigala berkeliaran cari mangsa. Tetangga Lucy, Cody Walker (James Michael Cummings) yang bersiap dengan senapan untuk membantai serigala malah terpapar cahaya bulan.
